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Narcolepsia

Narcolepsia é uma doença neurológica crônica incapacitante, que afeta o controle do sono e da vigília com a intrusão de sono de movimentos oculares rápidos (sono REM) no estágio de vigília. Em sua forma clássica, vista somente em 10-15% dos casos, é caracterizada por sonolência excessiva ou ataques de sono incontroláveis e sintomas de sono REM anormal tais como paralisia de sono, alucinações hipnagógicas, cataplexia e, frequentemente perturbação do sono noturno ou sono fragmentado. 1

 

A narcolepsia com cataplexia afeta 1(0,2-2 nos EUA)2-4em cada 2000 pessoas e se estima que possa haver entre 100 e 200 mil pessoas com essa doença no Brasil. É considerada a quarta condição tratável mais comum nas Clinicas de Sono, afeta ambos os sexos com leve predomínio masculino. A prevalência exata da Narcolepsia sem cataplexia não é conhecida.

 

Pode ser diagnosticada em qualquer idade. O diagnóstico geralmente é feito com o uso da Polissonografia e do Teste das Latências Múltiplas de Sono (MSLT). Nesse teste, as latências do sono e a ocorrência do sono REM são avaliadas durante 4 a 5 cochilos, programados a cada 2 horas durante o dia. Pacientes narcolépticos tipicamente apresentam uma curta latência media de sono, indicativo de sonolência excessiva, e mais de 2 episódios REM no MSLT.

 

Fisiopatologia

A fisiopatologia da narcolepsia é complicada: a combinação de predisposição genética e fatores ambientais, como infecções e traumas, converge para a perda de neurônios produtores de hipocretina no hipotálamo lateral.

 

Vários mecanismos fisiopatológicos têm sido propostos como:

Predisposição Genética: o haplótipoHLA-DQB1*0602 está presente em 90% dos casos de Narcolepsia com cataplexia e 40% sem cataplexia (comparado com 25% da população geral).5

Hipersensibilidade colinérgica6

Disfunção específica de vias serotonérgicas ou noradrenérgicas7,8

Disfunção da via dopaminérgica 9

Deficiência de histamina10,11

 

Disfunção da via hipocretinérgica (orexina)12: alguns pacientes com narcolepsia/cataplexia têm dosagem baixa de hipocretina no LCR, sugerindo uma Disfunção da via hipocretinérgica (orexina)12possivelmente devido à perda de neurônios secretores de hipocretina do hipotálamo. 13-16Quando não há cataplexia supõe-se que uma outra via hipocretinérgica esteja disfuncionada.

 

Autoimune: aumento de anticorpos anti-estreptococo, 17,18Interleucina6, proteína C reativa, 19receptor alfa TNF e possivelmente alfaTNF20,21parecem ocorrer no soro de indivíduos com narcolepsia. Imunoglobulinaintravenosa parece melhorar os níveis de hipocretina e cataplexia. 22,23

 

Historia

Quase todos os pacientes queixa-se de sonolência excessivadiurna (SED) e também costumam referir cansaço, fadiga, transtornos de memória, baixo rendimento na escola ou no trabalho e acidentes de carro. Usa-se a escala de Sonolência de Epworth (ESS) para avaliar a sonolência. 24,25,26 Pessoas narcolépticas não tratadas costumam ter escores ≥15.

 

Pessoas com Narcolepsia estão sujeitas a ataques de sono várias vezes ao dia. 27,28os quais podem ocorrer em situações monótonas ou não e pós-prandiais. Os episódios podem durar de minutos a horas. 29,30

 

Cerca de 60% dos narcolépticos têm cataplexia que consiste de episódios de perda súbita do tônus muscular principalmente associado a emoções como riso, choro ou susto.31Pode haver distúrbio de visão, de linguagem e a respiração pode se tornar irregular durante um ataque. A perda completa do tônus muscular pode conduzir a um colapso com risco de traumatismo craniano e fraturas diversas. Status cataplecticus é uma rara manifestação de cataplexia quando o ataque dura várias horas. 31

 

Muitos pacientes referem alucinações hipnagógicas (quando estão iniciando o sono ou hipnopômpicas (quando estão acordando) descrevendo imagens ou sons inexistentes como se fossem reais.

 

O individuo se queixa de paralisia do sono quando, ao acordar, percebe que não consegue movimentar, cabeça, braços e pernas, sensação de sufocação sendo muitas vezes difícil diferenciar de um a crise de pânico.

 

O sono costuma ser perturbado podendo ocorrer outros transtornos do sono, como Apnéia Obstrutiva do Sono, Movimento Periódico de Extremidades e Transtorno Comportamental do Sono REM.

 

Apesar de todos esses sintomas a principal consequência é a sonolência excessiva diurna prejudicando as atividades da vida diária, aumentado o risco de acidentes no trabalho e no volante e podendo levar à depressão, prejuízo esse significativo na vida familiar, social e profissional do indivíduo.

 

 

Exame físico

É geralmente normal, exceto na Narcolepsia secundária, exemplo, obesidade na Síndrome de Prader-Willi, hepatomegalia na Doença deNiemann-Picke paresias na Esclerose Múltipla.

 

Diagnóstico

O diagnóstico de Narcolepsia é baseado na história clínica seguida por Polissonografia (PSG) e Teste das Latências múltiplas do Sono (MSLT). PSG avalia a qualidade de do sono antes do MSLT e descarta outras causas de SED como AOS, PLMD, ou TCSREM.32,33,34PSG pode ser normal, mas costuma registrar ronco, despertares frequentes, eficiência de sono reduzida, redução da latência do sono e do sono REM além de fragmentação do sono REM e múltiplos despertares espontâneos. A PSG é seguida pelo MSLT, o qual é indicado somente se o TTS na Polissonografia foi maior do que 6 horas. A presença de  ≥3períodos REM no inicio do sono (SOREMs) e uma latência média de sono35,36Sujeitos normais geralmente adormecem em 10 a 15 minutos.37

 

Tipagem HLA pode ser útil, pois a maioria dos narcolépticos são DQB1*0602 positivos.38 Também a dosagemde hipocretina no liquido cefalorraquidiano pode ajudar o diagnóstico13,39

O Teste da Manutenção da vigília (MWT) pode ser indicado quando a incapacidade de permanecer alerta constitui um risco de segurança e também para avaliara a resposta farmacológica do tratamento da SED. 40

Actigrafia pode ser usada para seguimento mais do que para diagnóstico. 41

 

 

Classificação Internacional de Distúrbios de Sono (ICSD)42

Critérios ICSD-1: mínimoscritériospara o diagnostico = B+ C, ou A + D + E + G.

 

A. O paciente se queixa de sonolência excessiva diurna (SED) ou fraqueza muscular súbita.

B. Cochilos diurnos recorrentes ou lapsos de sono ocorrem quase diariamente por pelo menos 3 meses

C. Perda súbita do tônus muscular postural bilateral ocorre em associação com intensa emoção (cataplexia).

D. Achados associados incluem:

 

1. Paralisia do sono

2. Alucinações hipnagógicas

3. Comportamentos automáticos

4. Sono noturno perturbado.

 

E. Polissonografia (PSG) demonstra um ou mais dos seguintes:

1. Latência do sono

2. Latência do sono REM

3. Teste das latências múltiplas do sono (MSLT) que demonstra uma latência de sono média de

4. Dois ou mais períodos de sono REM no inicio do sono (SOREM).

 

F. Tipagem HLA demonstra positividade DQB1*0602 ouDR2 .

 

G. Nenhuma doença médica ou mental explica os sintomas

H. Outros distúrbios do sono (ex. movimento periódico de extremidades, apnéia central) podem estar presentes, mas não são a causa primária dos sintomas.

 

 

Critérios ICSD-2:

 

Narcolepsia com cataplexia:

SED diariamente por mais de 3 meses

História definitiva de cataplexia–episódios súbitos e transitórios de perda do tônus muscular desencadeados por emoções

Diagnóstico deNarcolepsia deveria se possível, ser confirmado por PSG + MSLT, o ultimo mostrando latência de sono ≤8 minutos e  ≥2SOREMs. Alternativamente, nível de hipocretina no liquido cefalorraquidiano  ≤110 picograms/mL

Hiperssonianão é melhor explicada por nenhum outro distúrbio medico, mental ou neurológico ou por uso de medicamentos ou substâncias.

 

 

Narcolepsia sem cataplexia:

EDS diariamente por>3 meses

Cataplexia típica não está presente

Diagnostico de Narcolepsia DEVE ser confirmado por PSG seguida de MSLT, o último mostrando latência de sono ≤8 minutos e  ≥2SOREMs

Hiperssonia não é mais bem explicada por nenhum outro distúrbio médico mental ou neurológico ou por uso de medicamentos ou substâncias.

 

Tratamento

Pessoas com Narcolepsia são tratadas com medidas não farmacológicas, tais como alterações gerais no estilo de vida, como cochilos programados durante o dia, medidas de higiene de sono, evitando o álcool ou medicações sedativas e mesmo a direção de veículos se a SED for acentuada. Tratamento farmacológicos são usados para aliviara a sonolência excessiva diurnaSED e cataplexia. 43,44 Suporte psicossocial é importante. 45-49

 

Tratamento da SED

SED é tratada com estimulantes do SNC, 49-51 tais como modafinila e metilfenidato. Modafinila é a droga de escolha por ter menos para efeitos.52Armodafanila não existe em nosso meio mas tem a vantagem de uma meia-vida mais longa ( 10-14 hrs)53

Oxibato sódico, também ausente do mercado brasileiro é eficaz para melhorar a SED54e a continuidade do sono noturno.55,56

 

Tratamento da cataplexia

Cataplexia é tratada com oxibatosódico ou antidepressivos. 49,50,57,58

Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina como a venlafaxina são usados. Essas drogas são mais bem toleradas que os tricíclicos, mas doses mais altas são necessárias.

Antidepressivos também são usados para tratar as alucinações hipnagógicas e hipnopômpicas e a paralisia do sono.

 

 

Guidelines

 

Diagnóstico:

 Practice parameters for the indications for polysomnography and related procedures: an update for 2005 40

Tratamento

 Practice parameters for the treatment of narcolepsy and other hypersomnias of central origin51

 Management of narcolepsy in adults 59

 Practice parameters for the treatment of narcolepsy: an update for 2000 60

 

 

TratamentosExperimentais

Tratamentos experimentais incluem antagonistashistaminérgicos, agonistas da hipocretina, aumentadores de sono profundo (ex, pregabalina, gabapentina), gama globulina intravenosa, tramadol, e corticosteroides.

 

Prognóstico

Narcolepsia é quase sempre uma doença incurável sendo que metade dos pacientes estácomprometida diariamente em razão de SED e/ou cataplexia. 46

 

Follow-up

É importante monitorizar os sintomas e o cumprimento do tratamento.Sonolência residual pode ser acompanhada com escala de Epworth, Polissonografia e/ou MSLT ou MWT

 

Referências Bibliográficas

1. American Academy of Sleep Medicine. The international classification of sleep disorders, diagnostic and coding manual, 2nd ed. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine; 2005

 

2.Aldrich MS. The clinical spectrum of narcolepsy and idiopathic hypersomnia.Neurology. 1996;46:393-401.

 

3.Hublin C, Partinen M, Kaprio J, et al. Epidemiology of narcolepsy. Sleep. 1994;17(suppl 8):S7-S12.

 

4.Silber MH, Krahn LE, Olson EJ, et al. The epidemiology of narcolepsy in Olmsted County, Minnesota: a population-based study. Sleep. 2002;25:197-202.

 

5.Mignot E, Hayduk R, Black J, et al. HLA DQB1*0602 is associated with cataplexy in 509 narcoleptic patients. Sleep. 1997;20:1012-1020.

 

6.Guilleminault C, Heinzer R, Mignot E, et al. Investigations into the neurologic basis of narcolepsy. Neurology. 1998;50(2 suppl 1):S8-S15.

 

7.Faull KF, Thiemann S, King RJ, et al. Monoamine interactions in narcolepsy and hypersomnia: reanalysis. Sleep. 1989;12:185-186.

 

8.Faull KF, Barchas JD, Foutz AS, et al. Monoamine metabolite concentrations in the cerebrospinal fluid of normal and narcoleptic dogs. Brain Res. 1982;242:137-143.

 

9.Aldrich MS, Hollingsworth Z, Penney JB. Dopamine-receptor autoradiography of human narcoleptic brain.Neurology. 1992;42:410-415.

 

10.Nishino S, Sakurai E, Nevsimalova S, et al. Decreased CSF histamine in narcolepsy with and without low CSF hypocretin-1 in comparison to healthy controls. Sleep. 2009;32:175-180.

 

11.Kanbayashi T, Kodama T, Kondo H, et al. CSF histamine contents in narcolepsy, idiopathic hypersomnia and obstructive sleep apnea syndrome. Sleep. 2009;32:181-187.

 

12.Mignot E. Narcolepsy. In: Ioachimescu OC, ed. Contemporary sleep medicine for physicians. Bentham Science

 

 

 

13.Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, et al. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol. 2002;59:1553-1562.

 

14.Ripley B, Overeem S, Fujiki N, et al. CSF hypocretin/orexin levels in narcolepsy and other neurological conditions. Neurology. 2001;57:2253-2258.

 

15.Peyron C, Faraco J, Rogers W, et al. A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains. Nat Med. 2000;6:991-997.

 

16.Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, et al. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron. 2000;27:469-474.

 

17.Aran A, Lin L, Nevsimalova S, et al. Elevated anti-streptococcal antibodies in patients with recent narcolepsy onset. Sleep. 2009;32:979-983.

 

18.Longstreth WT Jr, Ton TG, Koepsell TD. Narcolepsy and streptococcal infections. Sleep. 2009;32:1548.

 

19.Okun ML, Giese S, Lin L, et al. Exploring the cytokine and endocrine involvement in narcolepsy. Brain Behav Immun. 2004;18:326-332.

 

20.Hohjoh H, Nakayama T, Ohashi J, et al. Significant association of a single nucleotide polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) gene promoter with human narcolepsy. Tissue Antigens. 1999;54:138-145.

 

21.Himmerich H, Beitinger PA, Fulda S, et al. Plasma levels of tumor necrosis factor alpha and soluble tumor necrosis factor receptors in patients with narcolepsy. Arch Intern Med. 2006;166:1739-1743.

 

22.Dauvilliers Y, Carlander B, Rivier F, et al. Successful management of cataplexy with intravenous immunoglobulins at narcolepsy onset. Ann Neurol. 2004;56:905-908.

 

23.Dauvilliers Y, Abril B, Mas E, et al. Normalization of hypocretin-1 in narcolepsy after intravenous immunoglobulin treatment. Neurology. 2009;73:1333-1334.

 

24.Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep. 1991;14:540-545.

 

25.Johns MW. Reliability and factor analysis of the Epworth Sleepiness Scale. Sleep. 1992;15:376-381.

 

26.Chasens ER, Williams LL, Umlauf MG. Excessive sleepiness. In: Capezuti E, Zwicker D, Mezey M, et al, eds. Evidence-based geriatric nursing protocols for best practice. 3rd ed. New York, NY: Springer; 2009:459-476.

 

27.Broughton R, Dunham W, Newman J, et al. Ambulatory 24 hour sleep-wake monitoring in narcolepsy-cataplexy compared to matched controls. ElectroencephalogrClinNeurophysiol. 1988;70:473-481.

 

28.Dantz B, Edgar DM, Dement WC. Circadian rhythms in narcolepsy: studies on a 90 minute day. ElectroencephalogrClinNeurophysiol. 1994;90:24-35.

 

29.Guilleminault C, Gelb M. Clinical aspects and features of cataplexy.Adv Neurol. 1995;67:65-77.

 

30.Anic-Labat S, Guilleminault C, Kraemer HC, et al. Validation of a cataplexy questionnaire in 983 sleep-disorders patients. Sleep. 1999;22:77-87.

31.Guilleminault C, Fromherz S. Narcolepsy: diagnosis and management. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, eds. Principles and practice of sleep medicine, 4th ed. Philadelphia, PA; Elsevier Saunders; 2005.

 

32.Harsh J, Peszka J, Hartwig G, et al. Night-time sleep and daytime sleepiness in narcolepsy. J Sleep Res. 2000;9:309-316.

 

33.Mayer G, Meier-Ewert K. Motor dyscontrol in sleep of narcoleptic patients (a lifelong development?). J Sleep Res. 1993;2:143-148.

 

34.Schenck CH, Mahowald MW. Motor dyscontrol in narcolepsy: rapid-eye-movement (REM) sleep without atonia and REM sleep behavior disorder. Ann Neurol. 1992;32:3-10.

 

35.Aldrich MS, Chervin RD, Malow BA. Value of the multiple sleep latency test (MSLT) for the diagnosis of narcolepsy. Sleep. 1997;20:620-629.

 

36.Amira SA, Johnson TS, Logowitz NB. Diagnosis of narcolepsy using the multiple sleep latency test: analysis of current laboratory criteria. Sleep. 1985;8:325-331.

 

37.Roehrs T, Roth T. Multiple sleep latency test: technical aspects and normal values. J ClinNeurophysiol. 1992;9:63-67.

 

38.Dauvilliers Y, Billiard M, Montplaisir J. Clinical aspects and pathophysiology of narcolepsy. ClinNeurophysiol. 2003;114:2000-2017.

 

39.Overeem S, Scammell TE, Lammers GJ. Hypocretin/orexin and sleep: implications for the pathophysiology and diagnosis of narcolepsy. CurrOpin Neurol. 2002;15:739-745.

 

40.Kushida CA, Littner MR, Morgenthaler T, et al. Practice parameters for the indications for polysomnography and related procedures: an update for 2005. Sleep. 2005;28:499-521.

 

41.Morgenthaler T, Alessi C, Friedman L, et al. Practice parameters for the use of actigraphy in the assessment of sleep and sleep disorders: an update for 2007. Sleep. 2007;30:519-529.

 

42.American Academy of Sleep Medicine. The international classification of sleep disorders, diagnostic and coding manual, 2nd ed. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine; 2005

 

43.Wise MS, Arand DL, Auger RR, et al; American Academy of Sleep Medicine. Treatment of narcolepsy and other hypersomnias of central origin. Sleep. 2007;30:1712-27.

 

44.Zaharna M, Dimitriu A, Guilleminault C. Expert opinion on pharmacotherapy of narcolepsy. Expert OpinPharmacother. 2010;11:1633-45.

 

45.Goswami M. The influence of clinical symptoms on quality of life in patients with narcolepsy.Neurology. 1998;50(2 suppl 1):S31-S36.

 

46.Roy A. Psychiatric aspects of narcolepsy. Br J Psychiatry. 1976;128:562-565.

 

47.Mullington J, Broughton R. Scheduled naps in the management of daytime sleepiness in narcolepsy-cataplexy. Sleep. 1993;16:444-456.

 

48.Rogers AE, Aldrich MS, Lin X. A comparison of three different sleep schedules for reducing daytime sleepiness in narcolepsy. Sleep. 2001;24:385-391.

 

49.Mitler MM, Aldrich MS, Koob GF, et al. Narcolepsy and its treatment with stimulants. ASDA standards of practice. Sleep. 1994;17:352-371.

 

50.Boutrel B, Koob GF. What keeps us awake: the neuropharmacology of stimulants and wakefulness-promoting medications. Sleep. 2004;27:1181-1194.

 

51.Morgenthaler TI, Kapur VK, Brown T, et al. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Practice parameters for the treatment of narcolepsy and other hypersomnias of central origin. Sleep. 2007;30:1705-1711.

 

52.Golicki D, Bala MM, Niewada M, Wierzbicka A. Modafinil for narcolepsy: systematic review and meta-analysis. Med SciMonit. 2010;16:RA177-186.

 

53.Bogan RK. Armodafinil in the treatment of excessive sleepiness.Expert OpinPharmacother. 2010;11:993-1002.

 

54.Black J, Houghton WC. Sodium oxybate improves excessive daytime sleepiness in narcolepsy. Sleep 2006;29:939-946.

 

55.Black J, Pardi D, Hornfeldt CS, Inhaber N. The nightly administration of sodium oxybate results in significant reduction in the nocturnal sleep disruption of patients with narcolepsy. Sleep Medicine. 2009;10:829-835.

 

56.Black J, Pardi D, Hornfeldt CS, et al. The nightly use of sodium oxybate is associated with a reduction in nocturnal sleep disruption: a double-blind, placebo-controlled study in patients with narcolepsy. J Clin Sleep Med. 2010;6:596-602.

 

57.Scammell TE. The neurobiology, diagnosis, and treatment of narcolepsy. Ann Neurol. 2003;53:154-166.

 

58.Vignatelli L, D'Alessandro R, Candelise L. Antidepressant drugs for narcolepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(1):CD003724.

 

59.Billiard M, Dauvilliers Y, Dolenc-Groselj, et al. Management of narcolepsy in adults. In: Gilhus NE, Barnes MP, Brainin M, et al, eds. European handbook of neurological management. Vol. 1, 2nd edn. Oxford: Blackwell Publishing; 2011.

 

60.Littner M, Johnson SF, McCall WV, et al. Practice parameters for the treatment of narcolepsy: an update for 2000. Sleep. 2001;24:451-466.